В мире, охваченном апокалипсисом, загадочный вирус уничтожил большую часть человечества, а выживших превратил в кровожадных существ, напоминающих вампиров. Доктор Роберт Невилл — последний человек в опустевшем Нью-Йорке, обладающий иммунитетом к болезни. Днём он исследует город в поисках других уцелевших и пытается создать вакцину, используя свою кровь. Но с наступлением темноты улицы заполняют обезумевшие мутанты, жаждущие его смерти. В одиночку он держит оборону в укреплённом доме, балансируя между надеждой и безумием. Его единственные спутники — собака и записи на радио, в которые он всё ещё верит. Сможет ли он найти противоядие или станет последней легендой погибшей цивилизации?